自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一种常见的儿童精神发育障碍，特点是社交困难、兴趣狭窄和刻板重复行为。全球超过7000万人受ASD影响，儿童平均患病率为0.62%。尽管大量研究致力于探索ASD的遗传病因，但仍有许多问题未解。随着研究的深入，生命早期不良环境因素的重要性逐渐被认识。宫内发育迟缓（intrauterine growth retardation, IUGR）是最常见的发育毒性表现，主要呈现为低出生体重。流行病学调查显示，低出生体重儿童出生后ASD发生率显著增加，提示IUGR与儿童期ASD的发生密切相关，ASD具有胎儿发育起源。然而，IUGR子代出生后胎源性ASD易感的危害并未引起足够重视。

近二十余年来，9778818威尼斯徐丹教授所在的外源物发育毒理研究团队系统研究了孕期多种外源物（咖啡因、尼古丁、乙醇、地塞米松等）暴露致IUGR子代多疾病易感的现象及其宫内编程机制，首次提出胎源性疾病的“两种编程和两次打击”理论。咖啡因广泛存在于咖啡、茶、能量饮料、食物和止痛药物中，孕期咖啡因暴露（PCE）现象普遍，与子代IUGR风险增加密切相关。我们的研究证实，咖啡因作为慢性应激因素可通过高水平的糖皮质激素引起子代IUGR，PCE成为诱导IUGR的经典模型并可能影响子代的神经发育，但PCE导致的IUGR子代是否存在ASD易感性尚未明了。

依托于发育源性疾病湖北省重点实验室、组合生物合成与新药发现教育部重点实验室，徐丹教授课题组近期在Microbiome杂志（IF15.5，一区TOP）上在线发表题为“Microbiota-Indole 3-Propionic Acid-Brain Axis Mediates Abnormal Synaptic Pruning of Hippocampal Microglia and Susceptibility to ASD in IUGR Offspring”的研究论文（全文链接：https://doi.org/10.1186/s40168-023-01656-1）。这项研究在前期工作基础上，首先利用PCE所致的IUGR大鼠模型，证实IUGR子代ASD易感，同时伴随子代海马小胶质细胞的过度活化及神经元突触修剪过度和突触可塑性受损（Fig. 1）。继续通过转录组测序、生物信息学分析和体内外芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR）干预实验，明确AHR/NF-κB信号介导了PCE所致IUGR子代海马小胶质细胞活化和神经元损伤。

Fig. 1. PCE-induced IUGR rats develop ASD-like symptoms with microglia activation and neuronal synapse over-pruning in hippocampus.

色氨酸代谢物中包含多种AHR的内源性配体，它们可通过血脑屏障进入海马组织。作者团队既往的代谢组学数据提示，PCE所致IUGR子代大鼠血清色氨酸菌群代谢物吲哚丙酸(indole 3-propionic acid , IPA)水平降低。因此，该研究继续探究了IPA是否通过影响AHR/NF-κB信号参与IUGR子代ASD易感。基于PCE所致的IUGR动物模型以及临床IUGR患儿血标本，发现IPA水平降低是IUGR患儿的共有表现（Fig. 2）。作者团队继续结合模式动物、菌群移植实验，通过16S rRNA测序、靶向代谢组学证实了异常肠道菌群及其特异性代谢物IPA的减少可通过调节海马AHR/NF-κB信号诱导小胶质细胞活化和神经元突触修剪过度及可塑性受损，最终介导了IUGR子代ASD易感。

Fig. 2. The serum IPA level of IUGR infants was significantly lower at the mean adjusted age of 17 weeks compared to the infants with a normal birth weight.

由于肠道菌群代谢物IPA的减少很可能是IUGR子代ASD易感的重要影响因素，作者团队尝试对IUGR子代在断奶后给予 IPA补充治疗。证实出生后早期IPA补充可逆转IUGR子代海马小胶质细胞功能障碍相关的病理改变，进而改善子代ASD易感行为，提出补充菌群衍生的IPA可能是一种有前景的胎源性ASD防治策略，为从临床转化层面建立胎源性ASD的早期防治策略提供了新思路。

这项研究证实了PCE所致IUGR子代胎源性ASD易感的现象，并从“肠道菌群-IPA-脑轴”的角度阐明其发生机制，提出补充肠道菌群代谢产物IPA可能是胎源性ASD的潜在防治策略（Fig. 3）。这项研究对指导孕期健康生活保证子代肠-脑轴的正常发育、减少胎源性ASD的发病风险均有重要意义。

Fig. 3. The microbiota-IPA-brain axis regulates the ASD susceptibility in PCE-induced IUGR offspring, and supplementation of microbiota-derived IPA might be a promising interventional strategy for ASD with a fetal origin.

9778818威尼斯徐丹教授为该文章的独立通讯作者，9778818威尼斯2020级博士生王婷婷和北京大学第三医院风湿免疫科陈蓓迪博士为共同第一作者。该研究由国家自然科学基金项目以及国家重点研发计划资助完成。