11月30日，9778818威尼斯高帅教授和原普林斯顿大学颜宁教授作为共同通讯作者在Nature Communications（《自然通讯》）杂志在线发表电压门控钙离子通道结构机制的最新研究成果。

论文题为“Structures of the R-type human Ca_v2.3 channel reveal conformational crosstalk of the intracellular segments”（《R型人源Ca_v2.3通道的结构揭示了细胞内片段构象的相互联系》），通过高分辨冷冻电镜、质谱、突变电生理等实验，解析了首个R型钙离子通道Ca_v2.3的结构，第二个电压感受结构域处于向下的构象，其特殊的结构域CH2_II对通道的失活至关重要，将其删除后通道的胞内区域变得更加灵活，导致在结构中几乎看不到。

R型电压门控钙离子通道Ca_v2.3在神经元与神经内分泌细胞中广泛表达，是治疗疼痛、癫痫、帕金森等疾病的潜在药物靶点。尽管它们具有重要的生理功能但缺乏选择性的小分子药物靶向该通道。该文报道了人类首例Ca_v2.3的复合物电镜结构，高分辨结构有助于进行合理的药物设计。Ca_v2.3的结构与Ca_v2.2的结构几乎完全相同：第二个电压感受结构域处于向下的构象，另外三个电压感受结构域处于去极化状态（向上构象），离子孔的出口处有CH2_II结构域封闭。除了确定了全长通道外，还解析了CH2_II截短体的冷冻电镜结构，从而阐明了CH2_II结构单元主要的生理功能——通过收紧通道蛋白细胞胞内侧的近膜区域来稳定通道的失活构象。

这是继2021年7月《Nature》杂志、2022年4月《Cell Research》、2022年11月《Cell》杂志发表靶向钙离子通道机理及药物调控机制以来，高帅教授在该领域的又一系统性，突破性的进展，展现了结构生物学对药物研发、药物评价的积极作用，为新型创新药的研发奠定了重要的结构基础。