科学研究
高灵敏双信号多巴胺检测新方法
多巴胺是中枢神经系统功能的重要神经递质，其生理水平与许多神经系统疾病相关，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病等，因此发展高灵敏多巴胺检测新方法具有重要意义。姜鹏课题组构建了一种基于聚四氟乙烯(PTFE)薄膜、Cu电极和玻璃基底的器件，它利用液体和疏水PTFE膜之间的接触分离，通过Cu电极对液体和PTFE界面电势的静电感应输出电信号。我们首次研究了油/水界面电势对该电信号输出的影响，除了“固-液”接触分离产生的电信号以外，还输出了“油-水”界面电势的通过静电感应产生的独特电信号，并且发现利用多巴胺的自聚合在PTFE表面修饰聚多巴胺层后，这两种电信号出现相反的变化规律，即：“固-液”接触分离产生的电信号降低、“油-水”界面电势产生的电信号增强。基于此，发展了一种高灵敏的双信号多巴胺检测新方法。该成果发表于国际顶级期刊Advanced Materials 2019,1902793。
带反馈功能的自驱动药物经皮可控释放系统研究
离子电渗经皮给药（TDD）系统因其具有无痛、药物可控释放等优点，引起广泛的研究和临床兴趣。然而，目前现有的离子电渗TDD系统不仅需要额外的电池供电，且无法对患者行为进行反馈。针对此问题，姜鹏课题组开发了一种自驱动的可穿戴离子电渗TDD系统，它由摩擦纳米发电机（TENG）和药物贴片构成。TENG可以将患者的正常的生物力学运动，例如心跳、脉搏、肢体运动等，转化为电能来驱动药物的离子电渗；同时，该电信号也是人体运动行为的传感器，因此可以对患者的肢体行为进行反馈，从而实现按需、可控的药物释放。该成果发表于国际顶级期刊Advanced Materials 2019,1907378，并申请美国专利，申请号：62915761。
古菌中新型依赖DNA磷硫酰化的抗病毒系统
细菌dndABCDE基因簇能用硫原子取代DNA骨架上的非桥联氧原子，形成序列特异性、空间构象专一性的磷硫酰化修饰。陈实课题组在古菌中发现了一组新型的pbeABCD基因簇，能够与DNA磷硫酰化修饰系统组成古菌的抗病毒防御系统，将DNA磷硫酰化限制-修饰的功能从抵御外源性质粒DNA扩展到抗病毒\噬菌体。引人注意的是PbeABCD抵御病毒入侵的功能依赖古菌基因组磷硫酰化修饰的激活，一旦基因组上丧失磷硫酰化修饰，PbeABCD的防御功能随之消失。这与以往发现的依赖蛋白-蛋白互作而发挥防御功能的机制不同，代表一种新型的依赖于DNA表观修饰的防御机制。古菌是最古老的生命体，与细菌、真核生物构成生命的“三域系统”，是一种独特的生命形式。该成果不仅深化了对DNA磷硫酰化修饰特征和生物学意义的认识，更将磷硫酰化系统的研究从细菌域拓展了到古菌域；丰富了其广泛分布性，并有助于解析其起源与进化，暗示该系统可能在远古时代就已存在；也深化了微生物防御系统多样性和复杂性的认识，为理解病毒-宿主之间的“军备竞赛”在塑造原核生物基因组中的重要性提供了新的线索。该研究成果发表于《Nature》子刊Nature Communications 2019,10(1):1688。
蛋白质机器高分辨率冷冻电镜结构解析
目前多重耐药细菌或“超级细菌”的感染已给人类健康带来重大威胁。世界卫生组织（WHO)对新型抗生素的迫切需求程度分成了三大类别：中等重要、十分重要和极为重要，其中针对铜绿假单胞菌、肠杆菌和鲍曼不动杆菌的三种革兰氏阴性细菌的新型抗生素的研发被列为极为重要。革兰氏阴性菌其特有的外膜结构－脂多糖保护层是其耐药的重要原因，因此，破坏外膜脂多糖的合成和转运是研究新型抗菌素的重要途径。郑振宇课题组与董长江课题组合作，揭示多重耐药细菌-革兰氏阴性菌用于转运外膜脂多糖的蛋白质机器复合物LptB2FGC，与其底物脂多糖或AMP-PNP结合状态下的高分辨率冷冻电镜结构。通过对结构的分析和细胞体内功能的研究，揭示该蛋白质机器的重要功能位点及其高效能的转运机制。研究揭示了LptB2FGC对脂多糖的识别与转运的机理，并表明位于NBDs和TMDs界面的两个精氨酸环在转运中起到重要的构象交流功能。本研究通过突变确定了多个可引发细菌死亡的参与复合物转运的功能位点。因此，这些功能位点可作为新型抗菌素设计的有效靶点。该研究对抵抗超级细菌感染的新型药物研发具有重要意义。该研究结果发表于《Nature》子刊Nature Communications 2019,10:4175。
最小霉素生物合成机制取得新进展
最小霉素（Minimycin）是一类结构简单但具有显著抗细菌及抗肿瘤活性的独特C-核苷类抗生素，也是临床核苷类药物研究和发现的重要先导化合物之一。长期以来，科学家们一直在追踪该抗生素的生物合成机制，但其机理探究始终悬而未决。陈文青课题组另辟蹊径，从最小霉素基因簇的克隆入手，揭示出一个非核糖体肽合成酶负责最小霉素生物合成的起始步骤，并意外发现该蛋白同时负责Indigoidine的生物合成。Indigoidine是上世纪60年代被发现的一种天然蓝色素，相关研究已经证实该色素合成基因在自然界中的分布具有“令人难以想象”的广泛性，不仅如此，Indigoidine将有望成为新一代“绿色”生物染料。但科学家们从未想象到Indigoidine会与最小霉素的生物合成相偶联。更令人惊喜的是，该项研究同时破解了最小霉素生物合成中细胞内一种奇妙的自我保护机制：即胞内绝大部分最小霉素单磷酸经去磷酸化酶MinCN作用下生成最小霉素，并被转运蛋白MinT转运到胞外，从而大大缓解胞内最小霉素单磷酸的毒性作用。少量残余的最小霉素单磷酸在尿嘧啶磷酸核糖转移酶MinD催化形成的大量尿苷单磷酸的竞争下，失去了结合靶位点的能力，由此实现了宿主细胞的自我保护。该研究结果发表于《Cell》子刊iScience 2019,22:430-440。
新型人工蛋白骨架精准组装细胞内代谢关键节点进而汇聚代谢流
刘天罡课题组采用一种人工蛋白骨架结构，该结构基于一对简单的多肽相互作用标签RIAD和RIDD，实现了两种酶体外以及体内的有效组装。RIDD是一段来源于cAMP依赖的蛋白质激酶A的由四十四个氨基酸构成的多肽，RIAD则是一段来源于激酶A锚定蛋白质的仅由十八个氨基酸构成的两亲性多肽。RIDD会自发形成生理条件稳定的二聚体，RIAD则会进一步与RIDD二聚体结合，形成稳定的三聚结构。通过在目的蛋白上分别融合表达这一对多肽标签，就能实现两个酶体外和体内的组装。作者发现RIAD和RIDD可以有效地介导相关酶形成多种形态、催化亚基比例各异的多酶复合物，通过调节催化亚基比例，多酶连续催化反应效率可以人为地进行调控，并在增加多比例组装时进一步提升产量。该研究结果发表于《Nature》子刊Nature communications 2019,10:4248。
雌激素如何调节细胞自噬？
自噬（Autophagy）对维持细胞稳态至关重要，在癌症发展过程中作用复杂，因而自噬在癌症中的作用以及调节机制研究是当前生物医学研究和应用的前沿性、关键性和基础性问题。雌激素是一种性激素，通过雌激素受体介导发挥重要生理调节作用。该研究通过梳理雌激素效应与自噬这两者之间的交互关系，发现当受到雌激素刺激时，细胞可通过雌激素受体下游庞大信号网络中的诸多环节实施负向调节，实现促进自噬和限制过度自噬的双向作用，让细胞稳态得以维持。为了更好地理解雌激素对自噬的精细调节如何影响正常细胞以及癌细胞的命运，该研究创新性地提出了一个模型。该模型合理解释了细胞自噬与雌激素相关癌症致病及治疗机制之间的多重关联，解决了将自噬原理运用于雌激素相关癌症防治的瓶颈问题，构成了本项研究的核心内容，获得了国际同行的认可。项瑾课题组的该研究结果发表于Autophagy 2019,15(2):197-211。
联合脂质工程和系统代谢工程在酿酒酵母中高产番茄红素
脂溶性产物作为天然产物的一个大类，在药物、燃料、香料等方面应用非常广泛。然而，大部分细胞对脂溶性产物的承载能力十分有限，有一些产物还具有细胞毒性，这导致了微生物的高效合成受到限制。番茄红素作为一个代表产物，其细胞高产能力就因此受到很大限制。番茄红素作为一种出色的抗氧化剂，具有强有力的消除自由基能力，它还具有预防癌症、预防心血管疾病、抗衰老、抗紫外线等多重功效，在食品、化妆品以及医药领域具有重要用途。刘天罡课题组首先通过代谢工程手段异源合成番茄红素，调整基因表达，优化目标通路及旁支代谢，平衡辅因子等实现番茄红素在酿酒酵母中的初步高产。为了提高酵母细胞对于番茄红素的承载能力，作者重点提高胞内脂滴的主要成份——甘油三酯的代谢流，并以番茄红素多双键的特点，调控脂质合成中不饱和脂肪酸的含量，调控脂滴的大小，从而提高细胞对其的承载能力实现了番茄红素在胞内的高含量存储和番茄红素的高产。该研究结果发表于Metabolic Engineering 2019,52:134-142。
新戊丙酯菌素生物合成中的氧化后修饰研究
新戊丙酯菌素和戊丙酯菌素是放线菌产生的倍半萜类天然产物，具有抗感染的活性，它们具有相同的15碳骨架，但是碳骨架的氧化后修饰步骤不一样。非血红素铁和阿尔法酮戊二酸依赖的氧化酶PtlD在新戊丙酯菌素的氧化后修饰中扮演者非常重要的角色，但是其具体的生物化学活性一直没有被揭示。赵昌明课题组通过体内分子遗传学操作，体外生物化学实验以及酶学反应中间体捕获和鉴定等手段，证明PtlD是一个多功能氧化酶，可以催化羟化、去饱和化和环氧化反应。PtlD催化的环氧化产物是一个不稳定的化合物，一直没有被直接证实过，本工作填补了这一缺口。该研究结果发表于Organic Letters 2019,21(18):7592-7596。
基于新型手性金属有机笼材料离子液体整体毛细管电色谱柱的研制及其应用
手性是自然界普遍存在的现象，手性对映体具有相同的物理和化学性质，但在生物特性，药理属性以及毒性上并不相同。色谱分析法由于其优秀的分辨能力，是目前应用最广泛的手性拆分方法，其中毛细管电色谱(CEC)具备高效、高选择性、流动相和样品用量少等特点，使其成为立体选择性分离的有力工具。因此，研制开发更为有效的具备手性拆分能力的电色谱柱在环境研究、食品和制药工业上具有重要的意义。陈子林课题组将具有手性立体识别能力的金属有机笼材料掺杂入离子液体整体柱中作为固定相并应用于毛细管电色谱分离领域。实验结果表明研发的毛细管整体柱对多种同分异构体和手性对映体都展现出优良的分离选择性。本研究对手性对映体的拆分识别以及后续的手性药物质量控制及药效评价具有重要意义。该研究发表于Analytica Chimica Acta 2020,1094:160-166。
聚醚醚酮（PEEK）毛细管用于CE-MS联用分析
聚酰亚胺包裹的熔融石英毛细管是毛细管电泳-质谱联用（CE-MS）系统中常用的分离管路，但由于其外部包裹的聚酰亚胺涂层在常用的有机溶剂如乙腈和甲醇以及碱性条件下容易发生溶胀和胺解的现象，特别是在采用同轴三通鞘流接口与MS连接时，喷雾端高温和高电压的环境更容易加速这一过程。毛细管外部涂层的不稳定不仅会影响分离的稳定性，还有可能因为脱落而污染质谱。陈子林教授课题组采用物理和化学稳定性好的PEEK材料毛细管代替常用的聚酰亚胺包裹的熔融石英毛细管，成功解决了这一问题。PEEK材料毛细管在有机溶剂及高温高电压环境下表现出了良好的分离及喷雾稳定性，采用一根PEEK毛细管可以完成整个定量实验，有助于提高检测的可重复性及节约成本。该课题组采用该毛细管建立了中药贝母中贝母素甲和贝母素乙两种有效成分的分离检测方法，基于PEEK毛细管的CE-MS系统体现出了良好的稳定性和较高的检测灵敏度。该结果发表于Journal of Chromatography A 2019,1593:156-163。
基于金属有机骨架的即时可视化比率荧光pH微传感器研究
金属有机骨架（MOFs）是一类由金属离子和有机配体形成的多孔结晶性材料，具有结构可调、比表面积高、活性位点丰富等优越性能，而镧系发光MOF更具有荧光寿命长、谱带窄、单色性好、受激发光干扰小、易于设计多发光中心等优势。体液pH有助于正确理解生理和病理变化，胃液的反常pH可以用于辅助诊断胃部疾病，因此研究适用于微量胃液的宽范围pH精准快速检测方法具有重要意义。肖玉秀教授课题组通过密度泛函理论和软硬酸碱理论，合理设计并合成了双金属镧系MOF（Co2+/Tb3+为金属离子，吡啶二甲酸为有机配体），通过后修饰将荧光分子1-羟基芘（1-OHP）掺杂，制得具有双发光中心的双金属镧系MOF纳米复合材料，并进一步制得基于该纳米材料的纸芯片，用于比率荧光pH可视化传感分析。该纸芯片稳定性好，对pH响应快速（30 s）、灵敏、准确、线性范围宽（pH 0.3-7.8）、样品消耗极少（5 μL）、操作简单，可作为pH微传感器，特别适用于强酸性微量胃液的pH精准快速检测，解决了现有pH检测方法存在的样品需要量大、强酸难检测、操作复杂等问题。该研究结果发表于Sensors & Actuators: B. Chemical 2019,294:199-205。
几种药用植物化学成分及活性研究
土坛树主要生长在我国海南，其果实可食用，但多吃后会损伤舌头和口腔，因此该植物又称割舌罗。该植物的根和枝叶在民间也做要用，因此，我们推测该植物的果实和枝干中含有细胞毒活性成分，并对土坛树果实和枝干进行了系统的化学成分研究，以期发现结构新颖具有细胞毒活性的化合物。经过不懈努力，蔡由生课题组从果实和枝干中分离获得了6个新生物碱，活性测试表明大部分生物碱具有显著的细胞毒活性，对应成果分别发表于Phytochemistry Letters和Journal of Natural Products。同时，我们还对传统中药土木香块茎进行了系统的化学成和抗炎活性研究，从中获得了6个骨架新颖倍半萜加合物，相关成果已发表于Organic Letters 2019,(21):9478-9482。
NIR-IIa 小分子药物探针设计与合成生物成像
多甲川噻喃盐类NIR-II有机小分子染料的设计基于吲哚菁绿（ICG）的杂原子取代的多甲川共振结构。洪学传课题组通过改变取代杂原子的种类和多甲川链的结构，调节染料的吸收发射波长。设计合成了一系列NIR-II小分子染料，其最大发射波长1000-1170 nm，最大吸收波长960-1100 nm。新型的多甲川噻喃盐类具有近红外二区的光学吸收，其发射波长更长，穿透深度更深。基于此类小分子染料卓越的光学性质，课题组使用1064 nm的近红外二区激光激发并在NIR-IIa（1300-1400 nm）子窗口进行生物成像。其血管及肿瘤的成像效果明显优于传统的808 nm激发的NIR-II成像。为克服噻喃盐类水溶性差，难修饰的缺点，课题组使用化学合成的手段，通过高效的铜催化Click反应引入短链聚乙二醇以增加其水溶性以及普适靶向分子RGD增加肿瘤靶向能力。充分发挥了小分子染料作为分子探针的优势，成功实现了靶向整合素的脑胶质瘤成像，与808 nm激发的NIR-II区成像相比，其背景干扰更低，成像信噪比提高了3倍。这些研究成果不仅提出了一类新型分子探针及其合成修饰策略，而且将近红外二区成像向更长波长推进，进一步推动了近红外二区有机小分子在生物医学上的应用。该研究结果发表于Journal of Medicinal Chemistry 2019,62:2049-2059。
近红外二区生物医学成像小分子荧光探针研究
荧光成像技术在生物医学基础研究和疾病的诊断治疗等方面有着广泛的应用，例如，生物体内蛋白质、金属离子、还原型谷胱甘肽等物质的检测，临床上肿瘤早期诊断和前哨淋巴结的标记，以及为精准区分正常组织与病变组织而采用的荧光成像指导的肿瘤切除术。目前研究和临床常用的为可见光区（400-700 nm）和近红外一区（NIR-I，700-900 nm）的荧光染料。相较于可见光区和近红外一区荧光，近红外二区（1000-1700 nm）荧光在机体的散射和组织吸收变少，此波段的生物自荧光效应极低，在体内成像中展现出更深的组织穿透深度和更高的空间分辨率等优势，NIR-II荧光成像技术已成为生物医学研究的热点方向。然而，大多数近红外二区有机小分子荧光染料受到聚集诱导荧光淬灭作用的影响使其在水溶液及生理条件下的荧光强度大幅下降，因此，开发一种在生理条件下具有强荧光发射的新型NIR-II染料具有重要的科学与经济价值。洪学传课题组通过结构设计和理论计算，成功构建了具有聚集诱导发光效应的近红外二区有机小分子染料HLZ-BTED，该染料克服了传统荧光染料的聚集诱导淬灭的缺陷，在水溶液中具有强荧光发射。通过二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（DSPE-PEG）包载该染料所得的HLZ-BTED纳米胶束具有极好的水溶性和生物相容性。将此纳米胶束用于肿瘤和血管NIR-II成像，获得了高灵敏度和显像信噪比的成像效果。同时对小鼠胃肠道进行非侵入式的近红外二区活体动态成像，成功显示出健康及肠梗阻状态下胃肠道蠕动差异，此探针有望成为评估胃肠道运动功能障碍程度和评价药物对肠梗阻疗效的有效工具。这些研究结果将进一步推进近红外二区有机小分子探针深层次成像技术在生物医学上的应用。该研究结果发表于Chemistry Science 2019,10,1219-1126。
基因簇克隆新技术助力沉默基因簇激活及其合成生物学研究
测序技术的快速发展和大量微生物基因组序列的测定，基因组中隐藏着的丰富天然产物生物合成基因簇正被人们所揭示，但令人遗憾的是其中绝大部分的生物合成基因簇在实验室培养条件下处于沉默或是低表达状态。通过对这些沉默基因簇的克隆、编辑和异源表达来实现激活，从而发掘出更多潜在的新天然产物分子是当前微生物天然产物研究和发现的重要内容。因此，开发快速、简便、高效的大片段DNA克隆技术是其中不可或缺的关键一环。9778818威尼斯孙宇辉教授团队近期开发出了一种基于CRISPR/Cas9特异切割和噬菌体体外包装相结合的新颖基因克隆技术，可对微生物天然产物生物合成基因簇进行快速、精准、简便地克隆：利用CRISPR/Cas9系统在体外对目标生物合成基因簇进行靶向特异性切割，随后将生物合成基因簇与线性化的通用载体连接，最后借助体外包装系统，选择性地包装目标生物合成基因簇并转染至大肠杆菌细胞中。整个实验过程仅涉及常规的DNA分子生物学操作及程序化的体外包装，在5~7天内完成目标基因簇的靶向克隆，可广泛用于天然产物合成途径的靶向克隆，为沉默基因簇的激活及其合成生物学研究提供了重要的技术支撑。相关成果发表于ACS Synthetic Biolog 2019,8:1991-1997。
亚美尼亚链霉菌中Armeniaspirroles生物合成途径研究
自然界中存在众多含卤天然产物。产生于亚美尼亚链霉菌DSM43125的Armeniaspirroles是一类具有2-苯甲酰基氯代吡咯骨架的卤代天然产物，其生物合成途径基因簇和合成途径未知。Armeniaspirroles对革兰氏阳性病原菌具有一定的活性，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的肠球菌。朱冬青课题组研究确定了Armeniaspirroles的生物合成基因簇，并在此基础上探究了其合成过程中的几个关键反应。为其它2-苯甲酰基氯代吡咯类天然产物的生物合成途径的解析提供了方向和线索。该研究结果发表于Journal of Natural Products 2019,82:318-323。
两种δ,δ′-二氮杂咔唑的DNA结合性质研究：光谱、AFM和细胞染色研究
贾涛课题组合成了两种阳离子型δ,δ′-二氮杂咔唑(MPDPI和 DPDPI), 用多种光谱学方法表征了它们与DNA作用模式和机理。实验表明这两种氮杂咔唑能插入到DNA中，而高离子强度一般会降低这种结合。因为DPDPI以甲基取代MPDPI的5-NH的H，在光谱研究中，显示了更强的结合力。CT-DNA的CD光谱和AFM都证实了插入作用导致的DNA的更紧凑的结构，也证实了DPDPI对DNA的结合力更为显著。最为有趣的是，阳离子型δ,δ′-二氮杂咔唑在DNA存在下，荧光增强，而且随离子强度增加，荧光更强。激光共聚焦显微镜实验证实DPDPI可以穿透细胞膜，对活的细胞进行染色。以上实验可以说明δ,δ′-二氮杂咔唑类分子可作为潜在的DNA探针。该研究结果发表于Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy 2019,211:260-271。
具有强光动力治疗作用的均配和杂配双（吡啶）铱（III）配合物研究
光动力治疗具有时空选择性、非侵入性以及低毒性的特点，已经逐渐成为传统肿瘤疗法的一种替代方法。在光动力治疗中，光敏剂具有至关重要的作用，因此如何开发出更为有效的新型光敏剂，使光动力治疗效果进一步提升，已成为人们的迫切需求。田间课题组通过国际合作系统研究了用于光动力治疗的铱（III）双（吡啶）配合物，开发了一种具有强光动力治疗作用的Ir(R1-tpy)(R2-tpy)3+配合物(Ir4)。在已知的Ir (III) 光敏剂中，Ir4具有最有效的活性氧产生能力和最大的光疗指数。更为重要的是在450 nm的光激活下，Ir4可以显著抑制异种移植肿瘤的生长，并且无明显的毒副作用。本研究成功开发了一种新型的铱（III）双（吡啶）配合物光敏剂，证明了这一类型光敏剂在光动力治疗中的潜力，为光敏剂的开发提供了新的思路。该研究结果发表于ACS Applied Bio Materials 2019,2(7):2964-2977。
一种可用糖尿病鼠慢性伤口检测的碱性pH环境响应的近红外荧光探针
AlkaP-1是一种碱性pKa环境响应的近红外荧光探针，吴松课题组通过近红外染料和苯甲酰基连接的方式构建出来，其在碱性环境中的强烈的荧光改变可以监测糖尿病鼠的慢性伤口的碱性化过程。该研究结果发表于Chemical Communications 2019,55,7374-7377。
聚集诱导发光现象的生物应用
荧光探针在生物医学成像领域中发挥着不可或缺的作用，它可以通过可视化的方法来检测生物分子、组织器官成像、考察活细胞内的生理活动，且具有分析灵敏度高、操作简单可靠、检测成本低、速度快、对细胞损伤小等优点。可视化荧光成像技术已广泛用于追踪活细胞的生物学行为，标记特殊离子等。常规荧光分子在稀溶液中可表现出强荧光，而随着荧光分子的聚集，体系荧光发生猝灭而出现聚集荧光猝灭（Aggregation-Caused Quenching, ACQ）现象。由于在聚集状态时出现的ACQ现象，在使用绝大多数传统的荧光探针时会限制所需浓度范围以期达到理想的灵敏度，因而在很大程度上荧光标记效率降低。经典的溶酶体荧光染料具有细胞毒性、容易发生ACQ现象等缺点，且这类荧光染料容易因为溶酶体内部复杂的环境（如较低的pH环境及有大量高活性酶）而导致结构发生破坏。荧光可以作为离子传感器、pH指示剂、电压敏感探针、荧光探针、以及用于体外细胞内细胞器和体内活体的生物医学成像剂。但传统荧光染料受到一些缺点的限制，如斯托克斯位移小和浓度猝灭效应。例如，荧光免疫分析需要抗体的高度标记，以实现高对比度，从而实现高灵敏度。然而，当染料与抗体的比例超过一定比例（通常小于10）时，荧光在很大程度上发生猝灭，这主要是由于染料分子的浓度猝灭，即聚集引起的猝灭（ACQ）。类似地，在流式细胞技术测定法中，用于计数和检查诸如用荧光染料标记的细胞和染色体等生物实体，需要高度的标记以确保高荧光信号（避免背景干扰）从而实现高精度。由于许多染料会发生ACQ现象，亮度并不能满足要求。聚集诱导发光现象（Aggregation-Induced Emission, AIE）指的是一种螺旋桨结构的分子，单分子形式在稀溶液中时不发光，而在聚集状态下荧光急剧增加，与容易在聚集状态下发生荧光猝灭现象即具有聚集荧光猝灭（ACQ）性质的传统染料不同，AIE材料为细胞荧光成像探针在细胞活动监测、细胞器染色、细胞长周期示踪等研究领域的发展提供了新思路，更是推动了生物成像领域的发展。该综述由辜美佳课题组发表于Biotechnology Journal 2019,30:e1900212。
基于雌激素受体的小分子调节剂研究
雌激素受体作为药物研究的热门靶点，在多种疾病的发生发展中起到非常重要的作用。对于雌激素受体阳性的乳腺癌患者而言，基于雌激素受体的小分子调节剂相关药物研发，具有十分重要的意义。特别是新型调节剂的发现对于解决现有抗乳腺癌临床药物耐药性问题，影响巨大。董春娥课题组成员在原有工作积累基础上，通过简单的结构修饰，得到系列具有良好组织选择性和癌细胞增值抑制活性的小分子下调剂，这方面工作的开展对于乳腺癌内分泌治疗耐药性新型药物研发提供了一条全新的途径。该研究结果发表于药物化学权威性的学术期刊European Journal of Medical Chemistry 2019,182:111605。
二倍半萜MHO7以一种新型雌激素降解机制抑制乳腺癌细胞
乳腺癌的发生率和死亡率都排在世界女性癌症的前列，其中70%以上表现为雌激素受体（ERα）阳性，靶向ERα的临床药物包括调节剂他莫昔芬和降解剂氟维司群，由于耐药和生物利用度差的问题，其应用非常有限。洪葵教授课题组发现海洋真菌来源的二倍半萜化合物MHO7具有下调ERα的作用，通过与黄健教授和周海滨教授课题组合作，利用荧光偏振技术确认了MHO7与ERα的分子结合，并且通过转录组分析明确MHO7作用后影响最强的是ERα通路。更重要的是，发现MHO7不仅类似氟维司群通过泛素系统促进ERα蛋白降解，并且可以抑制ERα 基因的从头转录，并进一步下调ERα所调控的下游相关细胞增殖过程。研究结果表明，MHO7为一种多层面作用于ERα的化合物，与单一靶向药物不同，为该化合物的进一步药物开发奠定了基础。该研究结果发表于Pharmacological Research 2019,146:104294。
成瘾治疗新靶标与新药发现
毒品问题是全球迫切解决的公共卫生问题，严重危害公共社会治安，“奥施康定”事件和“芬太尼”大案等镇痛药物滥用，给社会和患者带来不可估量的后果。同样，物质依赖如烟、酒成瘾问题引发的重大疾病和伤亡事件岑出不穷，神经精神药物、镇痛药物成瘾如“奥施康定”和“芬太尼”事件等严重限制了其应用，并为社会和患者带来不可逆性不良后果。虽说后果严重，其趋势仍然日趋严峻，这背后的罪堪祸首是“瘾”。任何物质或行为一旦成瘾就很难戒掉，到目前为止全世界对此束手无策。众所周知，戒瘾难，无药可治，死恢复燃。关键是“心瘾”的控制和复吸预防目前缺乏有效药物，其原因是未发现有效药物作用靶点，戒瘾药物研发停滞不前。因此，成瘾被《科学》杂志评为125 个世界科学前沿问题之一。李艳琴副教授课题组采用全新理念，发现戒毒和成瘾药物特异有效的潜在新靶点c-kit受体（专利号ZL201610435065.8）及相应药物甲磺酸伊马替尼（专利号201610435136.4），可望将一直素手无策、终身替代的戒毒实现疗程式治疗并彻底治愈。因此，此项研究结果是研究者预见性看准领域空白，经过10多年悉心研究从药理学的角度为成瘾治疗实现了新的突破，发现了新靶点、新机制、新药物，扭转了成瘾治疗无药可治的现状，并正在推进到临床治疗，为了进一步实现药物治疗的临床应用和市场化，在此基础上，李艳琴课题组进一步形成了系统专利群包括8个左右专利，正在整理申请中，校企转化也正处于洽谈中，此项目如能按预期实施成功，有望改写成瘾治疗新策略，将为社会安定和人类健康作出不可估量的贡献，授权专利ZL201610435065.8。
基于Ag2S量子点的高灵敏Cu2+检测荧光探针研究
Cu元素是人体中最重要的过渡金属之一，在骨生成、细胞呼吸、结缔组织发育等许多方面都是必不可少的，并且铜还是一些酶催化作用的辅因子。铜缺乏会导致贫血症或全血细胞减少症；而铜含量过多则会引起肝肾损伤以及阿兹罕默症等。姜鹏课题组发现Cu2+能有效猝灭Ag2S量子点的荧光，基于此，构建了基于水溶性Ag2S量子点荧光猝灭的高灵敏Cu2+检测方法，检测限达27.6 nmol/L；选择性实验结果显示，本方法对Cu2+有很好的选择性。利用通过荧光寿命和等温滴定量热(ITC)技术，同时结合荧光光谱、紫外光谱、透射电镜、能谱、FT-IR等手段，系统研究了Ag2S量子点与Cu2+的相互作用机理。结果显示，Cu2+对Ag2S量子点的荧光猝灭是静态猝灭和动态猝灭共存的过程，且在高浓度条件下，已静态猝灭为主。该成果发表于Analyst 2019,144:2604。
胡椒茎中逆转紫杉醇耐药的二聚酰胺类生物碱的研究
胡椒茎作为农业废弃物，其化学成分很少有报道。为了充分利用植物资源，余建清教授课题组从胡椒茎中发现了大量新的二聚酰胺类生物碱，首次发现二聚酰胺类生物碱具有逆转紫杉醇耐药的活性，表明这些二聚酰胺生物碱能够下调耐药细胞Mcl-1的表达。该研究不仅对胡椒茎资源利用具有重要意义，对开发逆转紫杉醇耐药的新药开辟了新途径。该研究发表在Journal of Agricultural and Food Chemistry 2019,67,5159-5168。
三环咔唑生物碱Neocarazostatin中A环别具一格的合成机制
我们首次揭示了三环咔唑生物碱A环是由NzsJ和NzsI负责催化形成，含有邻苯二酚单元的中间体会经自动氧化形成对应邻醌式分子。其中，NzsJ是一个独特的催化Claisen缩合反应的KAS III酶，而NzsI是一个酸驱动的环化和亲核芳香化的新颖酶。值得一提的是，通过观察重氧同位素所引起的NMR碳谱数据迁移来解读同位素标记是一项古老的技术，我们此篇工作正是用重氧水同位素标记实验结合NMR解释证实了咔唑环上环邻苯二酚基团中的一个羟基氧来自于水分子。该工作所揭示的三环咔唑生物碱A环合成机理对于生物碱生物转化以及含有苯二酚基团分子的生物合成具有重要意义。该成果发表于Journal of Organic Chemistry 2019,DOI:10.1039/c9qo01248f。
体外重构3-羟基吡啶酸生物合成途径
3-羟基吡啶酸是绿脓杆菌素，吡啶霉素，维吉尼亚霉素S等多种抗生素的重要结构单元。然而，对3-羟基吡啶酸生物合成途径理解的不够深刻阻碍了此类重要抗生素的途径解析与结构改造。虞沂课题组系统地通过生物信息学分析以及生物化学的研究，打破了3-羟基吡啶酸来源于吡啶酸的惯性思维，在体外由L-赖氨酸为前体重构了3-羟基吡啶酸的生物合成途径。为以3-羟基吡啶酸为前体的众多天然产物的生物合成途径提供了参考，为该类化合物的途径解析与结构改造打下基础。该成果发表于Organic & Biomolecular Chemistry 2019,17,454-460。
庆大霉素生物合成研究新进展
庆大霉素（Gentamicin）是一种重要的氨基糖苷类抗生素，由于其在治疗细菌感染方面所表现出的良好疗效而在临床上得到长期广泛的应用。特别是近几年来所展示的在肿瘤治疗方面的应用潜力使得这一传统药物开始焕发出新的活力并重新成为抗生素领域的研究热点之一。然而，这一为人类健康做出杰出贡献的临床药物自上世纪六十年代发现并应用以来，其生物合成机制的机理一直是个未解之谜。
孙宇辉教授课题组综合利用分子遗传学和生物化学等研究手段，首次证实了庆大霉素生物合成途径的代谢中间产物庆大霉素X2是引发庆大霉素多组分合成的一个关键中枢，X2中C-6'位经Radical SAM依赖型甲基转移酶GenK甲基化形成G418，使代谢支路之一导向形成庆大霉素C2、C2a和C1。X2中C-6'位又可由黄素依赖型脱氢酶GenQ催化，通过氧化脱氢反应产生6'-DOX，最终导向形成庆大霉素C1a和C2b。同时，还解析了由庆大霉素A2到最终庆大霉素C复合物的关键共同中间体---庆大霉素X2的生物合成机制。即在氧化还原酶GenD2和转氨酶GenS2连续的催化下，庆大霉素A2 C-3''位的仲醇首先转变成了胺。随后，SAM依赖型N-甲基转移酶GenN促使胺发生特异性甲基化，形成了庆大霉素A。最后，在SAM 依赖型和钴胺素酶GenD1的催化下，C-4''位发生C-甲基化形成了庆大霉素X2。这些进展为在分子水平上全面揭示了庆大霉素的生物合成机制，并利用组合生物合成和合成生物学方法和技术开展氨基糖苷类抗生素高效定向优化和创新提供了理论依据。该系列研究成果连续发表于《Cell》子刊Chemistry & Biology 2015,22:251-261和2015,21:608-618。
一种新型乙酰化烯键合成机制的研究进展
天然产物生物合成机制的阐明是通过合成生物学和组合生物合成进行药物人工设计和合成的重要前提。Tetronates是一类含有4-羟乙酰乙酸内酯结构（Tetronate ring）的天然产物，是聚酮合酶抗生素的一个重要家族。早期研究阐明Tetronate ring是由β-酮酰-ACP缩合酶III（FabH）催化甘油-S-ACP连接到聚酮前体环化形成，同时揭示环上端烯（C4-C5双键）作为亲二烯体是发生狄尓斯-阿尔德反应合成复杂螺环化合物Spirotetronates所必需的。孙宇辉教授课题组以Tetronates天然产物Agglomerins的生物合成为模型，利用体内遗传敲除、异源宿主表达、体外蛋白催化等手段完整阐明了Agglomerins的生物合成路径，特别阐明了五元内酯环上亲二烯体的全新合成机制，即首先Agg4(α-酮戊二酸脱氢酶E2单元)乙酰化羟基-agglomerins前体，然后Agg5（水解酶/酰基转移酶）催化脱去乙酸最终形成双键。该研究结果近期发表于Angewandte Chemie International Edition 2013,52(22): 5785-5788。
DNA磷硫酰化修饰在细菌基因组中广泛分布且量化存在研究进展
在细菌基因组中证明了DNA磷硫酰化修饰的广泛存在，这是DNA骨架上硫修饰研究领域又一个新的重要进展。集高敏检测与精细量化于一体，从飞摩尔水平（10-12摩尔）对16种不同序列的磷硫酰化DNA双核苷酸及其在染色体上的修饰频率进行同步鉴定，实现了硫修饰DNA快速、高效、高通量、可定量的化学检测。在此基础上，从栖息于多样化生态环境的多种代表性微生物中发现了新型硫修饰DNA上前所未见的修饰方式包括d（GPST）、d（CPSA）、d（TPSA）、d（APSA）和d（CPSC），阐明了DNA硫修饰在从土壤微生物到海洋微生物，从植物致病菌到人类病原菌，从好氧菌到厌氧菌，甚至在最小可自主生长的微生物之一的C. pelagibacterubiqueHTCC1002上表现出的广泛多样性，揭示出硫修饰是自然微生物DNA骨架上广泛存在又非常独特的生理修饰。
另外，此研究还首次将DNA硫修饰研究扩展到了环境基因组学 （Metagenomics），在马尾藻海域、俄勒冈海岸水域的海洋环境中发现了dnd基因簇以及多种序列的DNA硫修饰包括d（GPSA），d（GPSG），d（GPST）和d（CPSC）；同时发现硫修饰微生物的分布与特定的海洋区域、海洋深度相关，例如，d（GPSG）在马尾藻海多存在于深达200米的深层海域，而d（CPSC）则存在于各个水层。进化树分析发现dnd基因的传播符合基因横向转移的特征，为今后研究dnd基因簇的进化及其在不同微生物间的物质交流和生理功能奠定了新的基础。
研究还通过第二代测序技术鉴定了数个弧菌的部分基因组，以及这些基因组信息与DNA骨架硫修饰之间的关系，同时发现染色体上的DNA硫修饰受到严谨的调控，其数量化分布的频率符合限制修饰系统的特征，佐证DNA硫修饰与某种新型的限制系统相关联。王连荣和陈实教授课题组此研究结果已发表于Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2011,108 (7):2963-2968。
以替代能源研发为导向的微生物源脂肪酸合成优化的研究进展
微生物来源的脂肪酸衍生物是化石燃料和化工原料的潜在替代品，对脂肪酸合成酶的研究是这一研究方向的关键和热点。在所有的脂肪酸合成酶中，大肠杆菌脂肪酸合成酶的研究最为深入，是生物化学教科书中的经典内容，但人们对于整个酶系的稳态动力学性质和其工作机理等诸多深层次问题仍知之甚少。刘天罡教授课题组与美国斯坦福大学Chaitan Kholsa教授实验室密切合作，利用体外重组的方法，分别表达、纯化出脂肪酸合成酶中的各个亚单位（FabA、FabB、FabD、FabF、FabG、FabH、FabI、FabZ和ACP）以及催化释放游离脂肪酸的TesA，在体外重建了这个系统，并通过调节底物、辅因子、以及各个亚单位的相对浓度以阐明了脂肪酸合成酶的最佳模式。他们首先通过荧光定量PCR和Western blot实验确定了细胞内脂肪酸合成酶各组分的相对含量，再根据这一指导建立体外反应体系。通过简单直接的体外实验证明乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A、NADPH、NADH在较高浓度下不会对脂肪酸合成酶的活性造成抑制。FabA、FabB、FabD和FabG这四个蛋白对脂肪酸合成速率无明显影响，FabF、FabH在高于参照条件浓度（1 uM）时会抑制脂肪酸的生成。有趣的是，FabI和FabZ以剂量依赖型方式加强脂肪酸的合成。而ACP和TesA均在32 uM这一浓度下使脂肪酸的产率达到最大值，超过这一浓度，则引起抑制。由此推测出可能是一种或几种乙酰基ACP中间产物限制了脂肪酸合成酶的转化速率，进一步研究发现ACP主要以C6、C10、C16、C18形式存在。同时，通过构建了众多突变体对以上结论在体内实验中进行验证，并证明了体外反应体系的正确性。
继2010年发展了脂肪酸合成优化的cell-free系统以后，又成功地将这一系统升级为体外重组系统，并利用该系统成功地对大肠杆菌脂肪酸合成酶进行了系统优化和稳态动力学分析。目前这一体外系统为研究脂肪酸合成酶提供了一个全新的研究平台，将为利用脂肪酸合成酶系统生产新型生物燃料和化工产品奠定扎实的理论基础。该成果发表于Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2011,108(46): 18643-18648。
基因组序列指导的红树林链霉菌新种的天然产物发掘新进展
海洋天然产物的发掘是新药发现的重要途径，红树林微生物是海洋天然产物的重要来源。洪葵课题组长期从事红树林微生物资源的收集及新药发现前期研究，积累了红树林放线菌的新种及新化合物资源。为了充分开发放线菌新种的天然产物合成潜力，该课题组运用基因组信息及遗传操作和天然产物分离提取技术，对一株红树林链霉菌新种清澜链霉菌172205进行了深入发掘。首先，通过全基因组测序，获得了基因组大小为7186kb的精细图，通过antiSMASH等生物信息学分析，发现该基因组有21个与次级代谢有关的基因簇，包括4个聚酮 I型、2个聚酮 II型、 1个聚酮 III型、 5个萜类、4个非核糖体肽合成酶、2个离子载体、1个羊毛硫酯类、1个杂合型及1个其它类型。接着运用单菌多化合物策略，在基因组序列指导下发现了促肠活动素(enterocin), 四氢嘧啶(ectoine), 戊丙酯菌素(pentalenolactone) 和 溶血脂质(lysolipin) 四类化合物。其中促肠活动素是一类优势主体化合物，通过基因敲除技术除去该化合物生物合成的基因簇后，有利于其它低含量化合物的检测及分离。通过活性跟踪及色谱技术进一步发现了粪卟啉(Coproporphyrin III)和PreQ0(非次级代谢产物)。从上述六类化合物中已经分离纯化促肠活动素和PreQ0两类化合物并进行了生物活性评价，发现前者对阿尔茨海默症筛选模型，后者对肿瘤细胞模型具有良好的活性。洪葵教授课题组该项研究的结果于2015年分别发表在Applied Microbiology and Biotechnology和Anti-cancer Agents in Medicinal Chemistry刊物上。
新型多功能小分子探针构建及其在癌症早期诊断中的应用
分子影像可以通过非入侵的方法，在活体检测细胞和分子水平的生理变化过程。相比单一功能的分子探针，多功能分子探针（例如多模态或者多靶点的分子探针）在分子影像中扮演着越来越重要的角色。目前构建多功能分子影像探针的平台包括小分子平台、高分子平台以及纳米材料平台。相对于高分子和纳米材料构建的分子探针，多功能小分子探针具有更好的临床转化能力。然而，通过简易的化学方法构建有效的多功能小分子探针，在分子影像研究中仍然是一项挑战性工作。洪学传教授课题组采用新型多功能小分子平台以及简便的化学反应从而进一步构建新型多模态小分子探针，针对肿瘤早期诊断研究中的重要靶点uPAR，开展体外和体内多模态影像方面的研究工作。首先我们以生物兼容性好、具有环张力的环辛炔（BCN）作为小分子平台，借助催化量有机碱发生巯基-环辛炔点击化学，在BCN分子骨架中实现可控地导入各种功能化生物分子。基于此分子平台，成功制备了新型uPAR靶向的PET/CT/NIRF多模态小分子探针CHS1，并进一步评价其在脑胶质瘤细胞（U87MG）和在体显像效果。与之前报道的构建多功能小分子探针的分子平台相比，BCN分子平台主要有两点优势：1）通过简单和廉价的有机碱催化的巯基-炔基反应，不仅可以在室温和水溶液条件下进行分子探针的构建，而且该反应可以兼容一系列活性基团，同时还可以构建一些光敏感多功能分子；2）合成多功能小分子探针步骤简单，无需涉及保护和脱保护步骤，能够可控地获得单加成或者双加成产物。放射化学标记实验证实64Cu-CHS1具有较高的放射标记率（>96%）、放化产率和纯度（>95%）和比活度（800 mCi/µmol），同时64Cu-CHS1保持了Cy5.5光学活性（在PBS缓冲液中最大吸收光谱在685纳米，而最大发射波长为700纳米）。细胞实验结果显示，64Cu-CHS1能够特异性靶向U87MG细胞的uPA受体。荷瘤鼠PET/CT/NIRF显像结果显示64Cu-CHS1探针具备高肿瘤摄取率（2小时显像点肿瘤摄取值为3.69 %ID/g）、高显像对比度：肿瘤/肌肉比值（2小时显像点，T/N值为8.4）以及高靶向特异性，这些优异显像效果使得64Cu-CHS1有望成为一个有临床转化潜力的uPAR靶向的多模态小分子探针。这一突破性成果以“Strained Cyclooctyne as a Molecular Platform for Construction of Multimodal Imaging Probes”为题发表于Angewandte Chemie International Edition（2015, 54(20), 5981-5984）。 因研究内容的重要性和涉及热点领域，该论文被评为期刊当期Hot Paper（热点论文）。
铜催化的氧化偶联醛和烯烃：一种直接制备α,β-不饱和酮的研究进展
无卤代物和有机金属底物参与的氧化偶联R1H和R2H已经引起了大家的广泛关注。虽然在这个领域中已经有一些突破性进展，但是仍旧有一些挑战未能解决。其中一个过程就是氧化偶联醛的C-H和其他C-H键。同时，醛和烯烃氧化偶联的产物α,β-不饱和酮是一系列具有生物和药物活性的化合物的核心结构。因此，氧化偶联醛和烯烃制备α,β-不饱和酮显得尤为重要。最近我们实验室成功实现了二级和三级α-羰基烷基溴代物与烯烃的偶联反应。机理上这个反应被认为是二级和三级α-羰基烷基自由基与烯烃发生自由基加成，然后经过自由基氧化得到想要的产物。因此，我们借鉴上述的思路通过过氧化物使醛产生酰基自由基，然后酰基自由基与烯烃发生自由基加成反应，产生的自由基在金属的协助下发生自由基氧化，再进一步发生消除反应成功实现了醛和烯烃氧化偶联制备α,β-不饱和酮。雷爱文教授课题组此研究结果近期发表于Angewandte Chemie International Edition 2013,52(8):2256-2259。
质子酸催化的氧化环化合成四氢苯并双呋喃的研究进展
如何更为环境友好的实现氧化偶联反应一直是我们课题组努力的方向。在使用过渡金属作为催化剂的氧化偶联反应基础上，最近雷爱文教授课题组报道了质子酸催化的氧化偶联反应，合成了具有生物和药物活性的氢化呋喃类化合物。该反应是在温和的条件下，由非金属催化通过直接C-H键断裂实现呋喃的合成。雷爱文教授课题组以在线红外仪及反应中间体的捕获、再反应等手段完整阐明了两个不同C-H断裂形成呋喃环的路径，特别阐明了四氢苯并双呋喃的全新合成机制，即首先苯醌与烯烃在HOTf的催化下，经过[3+2]环加成形成第一个呋喃环，然后第一步反应形成的中间体在HOTf催化下，以1-氯代对苯醌做氧化剂经过一步氧化环化形成第二个环。该研究结果近期发表于Angewandte Chemie International Edition 2013, 52(39):10195-10198。
氧气引发自由基类型的端炔的有氧氧化反应的研究进展
在氧化偶联反应领域中，使用氧气作为氧化剂无疑是最为理想的方式；同时伴随着当代金属有机化学以及绿色化学理念的不断推进，如何高效、高选择性、环境友好的实现自由基氧化偶联反应成为了有机化学家们一直努力探索的方向。雷爱文教授课题组以自然界普遍存在的端炔化合物为原料，利用氧气作为自由基引发剂和氧化剂，高选择性的实现了重要有机合成骨架结构——砜酮类化合物的合成。该反应利用亚磺酸本身的自氧化启动反应，使用了洁净的氧气作为新型的自由基引发剂和氧化剂，在不借助外来金属和自由基引发剂的温和条件下即可顺利得到目标产物；在线红外动力学研究揭示了吡啶不仅起到了抑制攫氢反应的发生，同时还有效的降低了亚磺酸的活性。该研究结果近期发表于Journal of the American Chemical Society2013, 135(31):11481-11484。
莳萝子抗真菌活性及作用机制的研究进展
真菌污染给人类生活的诸多方面带来了严重的危害。挥发油是植物体内次生代谢产物之一，其作为天然抗真菌药物具有很好的潜在开发价值。莳萝子是伞形科草本植物莳萝的种子，其挥发油具有抗菌、降血脂、抗氧化等多种生物活性。运用GC-MS从莳萝子挥发油中鉴定了共占挥发油总含量99.4%的23个化合物。试验证明莳萝子挥发油对黄曲霉、白色念珠菌具有较好的抑制活性，MIC值分别为：2.0 ul/ml和0.625 ul/ml。并以细胞膜和线粒体为作用靶标研究莳萝子挥发油对黄曲霉和白色念珠菌两种真菌的抗菌作用机理，采用流式细胞仪等检测莳萝子挥发油对真菌细胞膜的损伤并进一步通过阻碍细胞膜中麦角固醇的合成实验来验证，真菌细胞膜的严重破坏致使细胞内容物泄漏；采用罗丹明染色法测定莳萝子挥发油作用后真菌的线粒体膜电位（MMP）、葡萄糖诱导酸化法测定pH值变化、分光光度法测定线粒体ATP酶及脱氢酶活性、荧光染色法测定线粒体内活性氧(ROS)含量。结果表明莳萝子挥发油导致MMP升高和线粒体内脱氢酶的活性被显著抑制，这些线粒体功能的异常导致线粒体内ROS积累，而由莳萝子挥发油诱导的ROS的积累随着抗氧化剂半胱氨酸的加入其含量被显著的抑制，从而抑制了莳萝子挥发油的抗真菌活性，说明ROS是莳萝子挥发油抗真菌作用的关键介导，因而进一步探究莳萝子挥发油诱导线粒体ROS积累是否造成其细胞凋亡。王有为教授课题组此研究结果近期发表于Food Control 2011,22(12):1992-1999；PLoS One 2012, 7(1):e30147；Journal of Medical Microbiology2013, 62(Pt8):1175-83；Fungal Biol, 2014, 118(4): 394-401；PLoS ONE, 2015, 10(7): e0131733:1-15。
有机小分子链终止探针的设计、合成以及药物开发的研究进展
传统的自然化学连接合成肽键法在现代多肽、蛋白质药物开发方面起到重要作用，但必须经过由S到S，S到N的转变完成，只对氨基末端β位存在巯基的氨基酸、多肽适用，有很大的底物局限性。近期我们发现硫酯化合物在硅化物的作用下可以与β位末端不存在巯基的氨基酸直接偶合形成肽键，解决目前自然化学连接法的底物适应性等问题，具有标志性意义，该研究成果已发表在Green Chemistry 2011,13(10):2723-2726上和获得授权发明专利。这种新颖的多肽合成方法适合于工业化生产，具有反应条件温和、污染少、成本低廉、产物光学纯度高（不消旋）、不用贵金属和其他环境污染耦合剂等优点，将在现代药物开发中的应用具有很高的理论意义和经济价值。该体系经过优化，可以把商品化的α-氨基酸酯或荧光标记物作为有机小分子链终止探针，成功地应用到有CoA及ACP的化合物的体外反应中和酶的结构修饰，效率很高。部分结果已发表在Journal of Organic Chemistry 2013, 78(14):7013-7022上。在微生物药物开发中，聚酮类和核苷类天然产物生物合成机制不完全清楚，深入研究其合成中间产物，清楚了解合成途径，对微生物药物的生物合成改造和挖掘微生物药物新品种有重大的意义。利用上述有机小分子链终止探针为生物合成小分子链终止探针，在温和的条件下使生物合成中间体硫酯键断裂，与有机小分子化合物形成一个新的化合物，可以很好的解决中间产物不稳定问题，同时利用定量蛋白质组学技术发现限速步骤，利用SILAC技术标记不同元件驱动的合成基因簇或同一菌种的不同培养条件样品，然后对这些样品的总细胞蛋白进行等量混合，用LC-MS进行分析，鉴定、验证限速步骤，构建清晰的生物合成机制路线图，为人工改造微生物药物的生物合成奠定基础。同时结合上基因测序，生物信息学分析我们还能进行相应的genetic mining找到一些利用传统方法很难发现的功能基因，这些信息都能极大的指导作用。洪学传教授课题组蛋白质组学的部分研究结果已发表于Journal of Proteome Research 2012,11(12):5763-5772；Proteomics 2013,13(5):2229-2237。
雌激素受体的小分子双重调控及相关药物的研究进展
乳腺癌是一种雌激素依赖性肿瘤，雌激素通过与雌激素受体（Estrogen receptor, ER, 包括α和β型两种）作用促进乳腺癌细胞生长。针对乳腺癌临床治疗中较严重的耐药性，以及促进癌细胞浸润和转移的炎症等问题，以雌激素受体为靶点，周海兵课题组近年来主要开展具有双重调控机能的新型选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulators,SERMs）和下调剂（Selective Estrogen Receptor Downregulators, SERDs）研究。基于对雌二醇与雌激素受体α形成的复合物的晶体结构分析发现，雌激素受体的口袋中仍有相当一部分未占有的空间，该课题组设计、合成了一系列具有亚砜桥双环[2.2.1]庚烯三维结构的化合物，尤其通过对苯酚环上甲基位子进行微调，可以实现对ER亚型的高选择性识别，其中一个化合物对ERα的选择性为ERβ的249倍。这类化合物的成功合成，为进一步有效设计、合成和筛选抗乳腺癌药物奠定了良好的基础。以上研究结果发表于Journal of Medicinal Chemistry2012,55(4):2324-2341和ChemMedChem 2012,7(6):1094-1100上。针对耐药性乳腺癌细胞，人们发现一类新型的具有很强拮抗性能和同时能显著下调雌激素受体（尤其是ERα）水平和活性的化合物，即选择性雌激素受体下调剂（SERDs），如ICI182,780，是目前FDA批准的唯一SERD，用于治疗转移性乳腺癌。然而，ICI182,780的口服生物利用度非常差，大大影响了其疗效。基于此，该课题组设计、合成了系列新型含有磺酰胺基的氧桥双环庚烯类化合物。数个化合物与临床药物Fulvestrant具有类似的活性，但内生增值活性明显低于他莫西芬，为纯粹的拮抗剂，且口服生物利用度非常好。结构生物学研究显示，这类化合物产生了不同于传统拮抗剂的一种作用模式，从而产生SERD类活性。其次，开创性设计、合成了系列新型含有二茂铁的氧桥双环庚烯类衍生物，数个化合物对雌激素受体依耐型(ER+)和耐药型阴性(ER-)两种乳腺癌细胞均显示出良好的抑制活性，有望发展为用于耐药性乳腺癌治疗的药物。以上研究结果发表于Organic & Biomolecular Chemistry2012,10(48):9689-9699；Organic & Biomolecular Chemistry2012,10 (43):8692-8700。
新型双靶点抗乳腺癌药物研究进展
针对现有治疗药物的局限性，两个或以上药物分子通过共价键相连而形成的共轭化合物（Conjugates）作为一种全新模式在药物研发领域受到广泛关注。研究发现，乳腺癌细胞中也有组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的过度表达，通过对后者的抑制，也可以有效降低ER的水平，达到对乳腺癌细胞的抑制。基于ER结构生物学及合理药物设计，周海兵教授课题组与9778818威尼斯生科院黄健教授合作，以雌激素受体（ER）和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)为靶点，将具有特殊结构及特异活性的氧桥双环庚烯类（OBHS）骨架和HDAC 抑制剂SAHA侧链巧妙结合，设计合成了OBHS-SAHA共轭化合物，系统考察了这些新型双靶点共轭物的构效关系，深入探究活性高的化合物与两个靶点的作用机制，得到数个活性更高、更安全的抗乳腺癌化合物。为新型抗乳腺癌药物研究提供了新思路和技术创新。相关结果以“Novel Bioactive Hybrid Compounds Dual Targeting Estrogen Receptor and Histone Deacetylase for Treatment of Breast Cancer”为题发表在Journal of Medicinal Chemistry2015, 58, 4550上。被BioCentury Innovations (前身为《SciBX》)作为癌症治疗领域一周中最为重要研究进展之一进行了专题亮点报道，同时该篇文章也成为Journal of Medicinal Chemistry当月阅读最多文章之一（Most Read Article of 06/15）。
磷酸酰胺天然产物生物合成与自我抗性研究新进展
磷酸酰胺是指含有氮磷键的化合物，磷酸酰胺天然产物就是指生物体产生的含有氮磷键的小分子化合物。磷酸酰胺天然产物的结构和细胞内磷酸化的生物小分子结构非常相似，容易被细胞内的酶错误的识别、结合，但是不能被有效的催化。以“特洛伊木马”的形式，磷酸酰胺天然产物通过竞争性的抑制某些重要的酶，表现出各种各样的对人类生产和生活有用的活性。比如丁香假单胞菌产生的磷酸三酰胺天然产物Phaseolotoxin（PHT）（菜豆菌毒素），能够特异性的抑制植物细胞鸟氨酸氨甲酰基转移酶的活性而阻断精氨酸的合成，是一种非常有潜力的广谱性生物除草剂。然而，科学家们对磷酸酰胺天然产物氮磷键的生物合成以及磷酸酰胺产生菌株自我保护的抗性机制却知之甚少。赵昌明副教授课题组以PHT为模型，对其氮磷键的生物合成以及产生菌株假单胞菌的自我保护机制作了研究，相关结果以“Ornithine Transcarbamylase ArgK Plays a Dual Role for the Self-defense of Phaseolotoxin Producing Pseudomonas syringae pv. phaseolicola” 为题发表在《科学报告》（Scientific Reporters，2015）杂志上。研究结果表明，PHT的氮磷键合成在酰胺键的合成之前，这纠正了以前的认识，为鉴定氮磷键合成的直接底物提供了线索。此外，抗性基因argK的编码蛋白不仅提供替代的精氨酸合成途径，为PHT产生菌株提供一种被动的自我保护；它还修饰中间体合成副产物以调节PHT的产生，从而形成一种主动防御。
化药1.1类新型分子靶向性药物的研究进展
阿霉素（Doxorubicin，DOX）是蒽环类抗生素的代表性药物，也是许多肿瘤化疗方案中一线核心药物，但它缺乏肿瘤选择性及使用后产生耐药性。为了提高药物疗效并克服毒性副作用，我们利用配体-受体反应特异性原理，以肿瘤细胞中高度表达或过度表达的表皮生长因子受体（EGFR）为分子靶标，以该受体的配体活性片段：CMYIEALDKYAC（EBP）为载体，与DOX共价偶联形成DOX-EBP。经研究发现，DOX-EBP具有：①高度的肿瘤选择性；②专一的受体介导；③良好的生物相容性；④低廉的成本等特点。可以克服药物使用中遇到的缺乏肿瘤选择性问题及耐药性问题。设计DOX-EBP 针对的对象是已经使用过抗肿瘤药物并已产生耐药的肿瘤患者、身体条件差的晚期肿瘤患者。
DOX-EBP合成路线简单，工艺成熟可靠，原料全部国产化，可开发成粉针剂。已完成了原料的中试生产，建立了质量标准，进行了稳定性研究。对原料进行了规范的药理学研究，包括：①作用机理研究发现，DOX-EBP靶向集聚高浓度药物到肿瘤细胞中发挥效应；DOX-EBP经受体介导入胞以避开转运蛋白的影响，可克服耐药。②药效学研究发现，DOX-EBP对鼠肝癌移植瘤和人乳腺癌、人胃癌和人肺癌细胞裸鼠移植瘤的治疗效果优于原药DOX（低相对肿瘤增殖率和高成活率）；DOX-EBP对耐药的人结肠癌细胞裸鼠移植瘤的治疗效果优于原药DOX，差异性非常显著。③药代动力学研究与原药DOX 比较，DOX-EBP血药浓度-时间曲线下面积增大，血药量增加，半衰期增加，作用时间延长；DOX-EBP在肿瘤组织中的峰浓度高、持续时间长，肿瘤组织浓度-时间曲线下面积增大，药量增加；DOX-EBP在正常组织中的峰浓度低、时间短，组织浓度-时间曲线下面积减小，药量下降。④毒理学和一般药理学研究显示，DOX-EBP最大耐受量和半数致死量等均较原药DOX显著增高，毒性非常低。且对神经系统、心血管系统和呼吸系统无影响。该研究结果发表于Molecular Pharmaceutics2011, 8(2): 375-386；Brithsh Journal of Pharmacology2013, 168(7): 1719-1735。
环丙烷类抗癫痫和抗惊厥药物的研究进展
癫痫是脑内最常见的慢性神经系统疾病。几十年来，不同种类的药物已被用于治疗癫痫。尽管许多手术已经取得的进展，但药物治疗仍然是治疗癫痫病的基础。具有好的疗效的抗癫痫药物，应该具有更好的选择性，较低的毒性，这将是继续深入调查的一个方面。此外，耐药性是一个重要的临床问题，而它与增加癫痫症的风险相关的发病率和死亡率有关。
将具有较高活性和刚性结构的偕二甲基环丙烷分别引入乙内酰脲，二氢嘧啶酮结构中，形成螺环乙内酰脲和螺环二氢嘧啶酮类产物，在合成的几百个新化合物中发现了具有较高活性的可能开发为新药的化合物6个，目前已经进行的成药性研究并发现有很好的成药前景。它们主要特点是在高剂量的时候与市面常用的苯妥英钠和卡马西平相当，低剂量的时候要好，且毒性低很多。我们建立了3个抗惊厥和抗癫痫动物模型，进行了药效学研究。同时开展了药动和药代方面的初步研究。抗癫痫和抗惊厥一类新药成药性前期研究取得的进展：研究了该化合物的药理活性和安全性。该研究结果近期发表于European Journal of Medicinal Chemistry2012,48:338-346；Chemical Biology and Drug Design 2012,79(5):771-779，授权专利两项。
胺基甾体及甾类神经肌肉阻断剂设计与合成的研究进展
神经-肌肉阻断剂（Neuromuscular blocking agents, NMBAs），通常是指这样一种化合物：通过阻断神经递质乙酰胆碱（Acetylcholine，简称ACh）与神经-肌肉接头（也叫运动终板）突触后膜上的烟碱样乙酰胆碱受体（Nicotinic acetylcholine receptor，简称nAChR或N受体）结合，干扰神经冲动从运动神经末梢向肌肉的传递，从而使肌肉产生松弛。临床上使用的NMBAs叫肌肉松弛药，简称肌松药，常常用于外科手术中辅助麻醉。虽然可供选择的肌松药很多，但是都有各自的应用局限。因此，副作用少并且快速起效、快速消除仍是肌松药开发的主要目标。
以神经肌肉阻断剂构效关系为基础，以表雄酮为起始原料，经溴化、取代等多步骤反应，合成3,16-二氮杂环和4,16-二氮杂环二个全新系列的甾体类化合物。使用IR、UV、MS、1H NMR、13C NMR、X-ray等进行结构表征；探讨甾体结构在反应过程中的复杂机制；通过动物试验考察所有设计和合成的新结构系列甾体化合物的神经肌肉阻断活性，筛选出安全、高效的新型神经肌肉阻断剂，特别是临床上广泛需求的非去极化型快速插管药物。目前已经筛选出3个具备开发价值的新结构化合物，具有比较好的生物活性。该研究结果近期发表于European Journal of Medicinal Chemistry2012,56:332-347。
含氮杂环类化合物的合成及生物活性的研究进展
设计能与DNA结合的小分子配体是发展针对DNA的诊断试剂和治疗药物的关键。咔唑衍生物是潜在的抗肿瘤和AIDS机会感染的药物。我们设计合成了两个咔唑衍生化合物，DPDI和DPPDI，它们的DNA结合性质都与离子强度相关。在低离子强度下，平面的芳香性DPDI对DNA有强烈的插入作用，而在DPPDI，苯基取代了-NH上H原子破坏了分子平面性，导致没有DPPDI不能插入DNA。同时，DNA的CD上260-270 nm的增强和H 33258竞争结合测试表明DPPDI和DPDI均与DNA有强烈的沟槽结合。DPDI和DPPDI之间结构的异同可以解释它们与DNA不同的结合模式。在沟槽结合中，DPDI和DPPDI的吡啶盐的二阳离子与DNA的碱基作用，而DPDI上的-NH或DPPDI的-N–Ph均指向沟外，与经典的DNA沟槽结合试剂一致。此外，AFM成像显示两个咔唑衍生物与DNA的结合作用使DNA构象更紧凑。所有的实验数据证明了这两个dicationic咔唑衍生物与DNA相互作用强烈，可能作为一种新型的DNA结合的候选物。该研究结果近期发表于Organic & Biomolecular Chemistry2013,11(33),5512-5520。
抗癌聚肽类天然产物Actinomycin G的生物合成机理的研究进展
Actinomycin是一类具有良好抗癌活性的聚肽类天然产物。大多数成员的化学机构中包含两个不对称聚肽大环内酯（a和b环），其生物合成基因簇中则包含四个NRPS聚合酶编码基因，分别负责大环内酯的合成。与其它成员相比，Actinomycin G的化学结构略显不同，其G2，G3和G4三个成员的b环中分别包含N-甲基丙氨酸、4-氯苏氨酸和4-羟基苏氨酸三种独特的稀有氨基酸。虞沂副教授课题组与阿伯丁大学邓海实验室密切合作，在已有Actinomycin生物合成途径基础上，利用生物信息学、体内遗传敲除和体内互补等手段对上述Actinomycin G中的稀有氨基酸生物合成过程中所发生的羟化和卤化反应进行了研究。结果表明，其基因簇中的一个P450羟化酶AcmG8和一个a-KG依赖的卤化酶AcmG9负责以上修饰反应，有意思的是，两个酶必须协同反应，而不能单独进行催化，这也是首次发现具有该特征的卤化酶。相关成果发表于Molecular Biosystems 2013, 9(6):1286-1289。
链霉菌中戊丙酯菌素生物合成调控的研究进展
链霉菌Streptomyces exfoliatusUC5319和S. arenaeTÜ469中倍半萜抗生素戊丙酯菌素生物合成基因簇中含有同源的两个基因penR和pntR编码MarR/SlyA家族的转录调控因子，负责调控戊丙酯菌素的生物合成。凝胶阻滞实验证明PenR能够结合在penR-gapN基因间区域和penM-penH基因间区域，PntR能够结合在pntR-gapR基因间区域。蛋白结合的区域可以限缩到高度保守的37 bp的DNA片段。戊丙酯菌素以及生物合成过程中的两个中间体戊丙酯菌素D和F，都能够作为效应物分子，使蛋白PntR和PenR从其靶DNA上解离下来。中断penR基因得到的突变株S. exfoliatusΔpenR ZD27，戊丙酯菌素产量明显降低，而利用penR或者pntR分别对突变株进行回补，回补菌株戊丙酯菌素的产量得到恢复。反转录PCR实验表明，与野生型相比，突变株ZD27中戊丙酯菌素生物合成基因簇和抗性基因的转录水平明显下降，penR基因本身的转录水平则明显升高。因此，PenR正调控戊丙酯菌素合成，负调自身基因的转录。朱冬青副教授课题组此研究结果近期发表于Journal of Bacteriology2013, 195(6):1255-1266。
核苷类抗生素组合生物合与合成生物学的研究进展
核苷类抗生素是一类具有独特化学结构与显著生物活性的微生物药物，其生物活性的广泛性近年来备受瞩目；作为代表性的核苷类抗生素，多氧霉素（Polyoxin）对植物病原真菌病害具有良好的防治效果，迄今为止，多氧霉素已成为使用最广泛、并至今未产生耐药性的绿色生物农药之一；尼可霉素（Nikkomycin）在治疗人体深层真菌感染方面也显示出良好的应用前景。
多氧霉素与尼可霉素具有相似的化学结构模块或单元，具有利用组合生物合成及其合成生物学手段进行产量提高和结构改造以形成新药物的巨大空间。最近，陈文青课题组通过与上海交通大学微生物代谢国家重点实验室合作，在核苷类抗生素的合成生物学领域获得突破。他们基于多氧霉素和尼可霉素的模块化结构，重新设计出四个Polyoxin-Nikkomycin杂合抗生素，同时改造并利用多氧霉素工业菌株作为超级宿主，成功实现了目标杂合抗生素的超高效理性化产生。获得的四个杂合核苷类抗生素（Polyoxin N, Nikkoxin B, Nikkoxin C及Nikkoxin D）对人类或植物病原真菌都显示出良好的生物活性，其中Nikkoxin D对于人类条件致病-皮状丝孢酵母的抗菌活性与天然抗生素相比有显著提高，故具有潜在的临床开发价值。相关研究成果已在Metabolic Engineering 2012,14(4):388-393上发表。
药物分析与筛选新方法的研究进展
药物分析与筛选新技术与新方法的建立是药物研究的重要内容。陈子林教授课题组以气相色谱、液相色谱、毛细管电泳及电色谱与质谱联用新技术、生物传感技术等现代分析技术为手段开展药物分析与筛选新方法研究，主要进展包括：
（1）高选择性固相微萃取（SPME）与液相色谱联用新方法。在实际样品分析中，由于样品基质的复杂性及被分析样品组分含量的低微，导致即使采用昂贵的现代分析仪器无法直接准确测定目标组分的含量。研究具有选择性富集（Concentration）目标组分和除杂（Clean-up）双重功能的固相微萃取样品前处理技术是解决问题的有效途径。本课题组采用Mussel-inspired的仿生技术与整体柱（Monolithic column）技术及多层分子自组装技术（Multiple layer-assembly）相结合，在PEEK及不锈钢等惰性材料的液相色谱进样定量环（Sample Loop）内修饰具有高选择性、高效分子识别固相微萃取材料，并设计成online SPME与液相色谱（LC）联用系统，成功应用于超微量中药活性生物碱组分及环境样品中多环芳烃类化合物的高灵敏度检测。研究结果发表于Analytical Chemistry 2013,85:6846-6854；Journal of Chromatography A 2013,1278:29-36。
（2）基于生物传感及电动分离技术的药物筛选新方法。分析技术手段是实现高通量药物筛选的有效方法。以一氧化氮（NO）为生物标记物，采用电化学方法构建以纳米材料为分子识别界面的高灵敏度NO传感器，并将研制成功的NO传感器in-stiu监测中药活性组分处理后小鼠肝脏释放NO的影响，为抗衰老等药物筛选提供新的筛选方法。研究结果发表于：Biosensors & Bioelectronics, 2013,50:57-61。其次，基于电泳媒介微分析技术（EMMA：Electrophoretically mediated microanalysis）建立了一种芳香化酶抑制剂筛选新方法并成功应用于多种中药化学组分抗肿瘤活性筛选和酶动力学活性研究。研究结果发表于：Journal of Separation Science2013,36:2691-2697。此外，采用固相萃取与气质联用（GC-MS）技术建立了一种具有抗癌作用的植物激素茉莉酸及茉莉酸甲酯手性异构体的检测，论文发表于：Journal of Agricultural and Food Chemistry 2013, 61:6288-6292。
血管生成转录因子研究新进展
血管生成（Angiogenesis）是从已有的血管形成新的毛细血管的过程，这是一个给组织提供氧气和其他营养物质的生理机制，然而这也是从良性肿瘤转变为恶性肿瘤重要一个步骤。深入了解与血管生成相关的疾病的机制，可以为新药研发提供新靶点。比如，最近的研究发现了多种新型血管生成正负调节因子，其中转录增强子TEF3-1蛋白是VEGF启动子的新发现的一个转录因子。刘鑫副教授课题组发现TEF3-1转录激活片段TEF3-11-66和TEF3-1197-265显著提高内皮细胞增殖能力、迁移能力、F-actin stress fiber形成和下游功能靶蛋白的表达，说明TEF3-1分子中这两个转录激活结构域能独立完成激活功能，并促进血管生成。该研究可帮助解析TEF3-1蛋白的转录激活结构域，及其对血管生成的调控作用，为研发血管生成抑制剂提供靶点及理论依据。进一步研究发现中药汉方己甲素及蝎毒多肽等也可以通过控制血管内皮细胞的细胞周期，从而抑制肿瘤的生长。相关结果发表在Arch Biochem Biophys，Inter J Oncology，Cell Biosci，Oncotarget。
核苷类抗生素合成生物学研究再获新进展
多氧霉素(Polyoxin)与尼可霉素(Nikkomycin)是核苷类抗生素的典型代表。多氧霉素对植物病原真菌病害具有良好的防治效果，迄今为止，多氧霉素已成为使用最广泛、并至今未产生耐药性的绿色生物农药之一；尼可霉素 Z在治疗人体深层真菌感染方面也显示出良好的应用前景，该抗生素于2014年10月已被FDA批准为临床药物用以治疗球孢子菌病(Valley fever)。
基于多氧霉素与尼可霉素结构模块的相似性及基因的同源性，陈文青副教授课题组克服了传统合成化学的局限性，在核苷类抗生素合成生物学领域又获新突破。通过工程化改造多氧霉素工业菌株，在尼可霉素Z 核苷骨架C-5位引入了多样化修饰(-CH3,-CH2OH,-COOH)，进而成功产生了3个目标杂合抗生素Nikkoxin E-G。相关抗生素对人类或植物病原真菌皆显示出良好的生物活性，其中与Nikkomycin Z相较而言，Nikkoxin E对人类条件致病-皮状丝孢酵母的生物活性有显著提高，Nikkoxin F对于水稻纹枯病的抑制活性则亦有明显增强，由此显示出目标杂合抗生素潜在的临床开发价值。陈文青副教授课题组相关研究成果已正式发表于2014年9月Biotechnology and Bioengineering，并在当期被遴选为亮点文章(Spotlight)进行评述。该成果将有助于进一步深入解析核苷类抗生素的生物合成机理，同时也为利用合成生物学策略定向产生更多新型肽核苷类抗生素提供了良好范例。
半枝莲中逆转卵巢癌顺铂耐药的黄酮类化合物
肿瘤耐药一直是肿瘤研究领域的前沿及热点。针对临床化疗方案中大量使用的铂类药物的耐药问题，研究铂类药物耐药逆转剂具有重要的意义。余建清教授课题组从中药半枝莲中获得多种黄酮化合物，研究这些黄酮化合物与顺铂合用对卵巢癌耐药的逆转作用，并对构效关系进行了分析，3种黄酮化合物作用效果明显，相关研究结果发表在Natural Product Research，这些为开发顺铂耐药逆转剂新药奠定了基础。